【CMT&CHTV 文献精粹】
导语：非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗面临ALK阳性患者对现有酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）耐药性的严峻挑战。2023年9月，Cancer Science杂志发布的一项研究成果为这一临床难题带来了新的曙光。该研究不仅证实了Brigatinib在治疗经alectinib治疗失败的患者中的显著疗效，而且为一线治疗提供了新的选择，有望重塑ALK阳性NSCLC的治疗格局。
非小细胞肺癌（NSCLC）作为全球癌症死亡的主要原因之一，其治疗策略的优化一直是医学研究的热点。间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性患者初期对ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）有出色的响应，但不幸的是，耐药性的发展迅速削弱了TKIs的长期疗效，对患者的生存率造成了严重影响。因此，开发新的治疗策略，以克服耐药性问题，是改善患者预后的关键。
针对上述问题，2023年9月，Cancer Science杂志发表了一篇题为《Brigatinibin Japanese patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: Final results of the phase 2 J-ALTA trial》（《布加替尼在日本ALK阳性非小细胞肺癌患者中的研究：II期J-ALTA试验的最终结果》）的文章，为这一难题提供了新的治疗思路。
研究方法本研究是一项单臂、多中心、开放标签的II期临床试验，旨在评估Brigatinib在治疗ALK阳性NSCLC患者中的疗效和安全性，研究包括两个扩展队列：一个主要队列，包括之前接受过alectinib ± crizotinib治疗的患者；以及一个TKI初治队列，纳入未接受过ALK TKI治疗的患者。所有患者均接受Brigatinib 180 mg每日一次治疗，前7天为90 mg每日的导入期。主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的确认为客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及安全性。
研究结果主要队列的疗效分析在主要队列中，独立评审委员会（IRC）评估的确认为客观缓解率（ORR）达到了34%，这一结果与先前的研究相比显示出了良好的疗效。更值得注意的是，中位缓解持续时间（DoR）达到了14.8个月，这表明一旦患者对Brigatinib产生响应，其疗效可能持续较长时间。此外，中位无进展生存期（PFS）为7.3个月，这一结果在同类研究中具有竞争力。
TKI初治队列的疗效分析在TKI初治队列中，研究结果同样令人鼓舞。IRC评估的1年和2年PFS率分别为90%和73%，显示出Brigatinib在治疗初治患者中的长期疗效。此外，IRC评估的确认为ORR高达97%，中位DoR未达到，这进一步证实了Brigatinib在这一患者群体中的高响应率和持久疗效。
安全性分析在安全性方面，所有患者均至少经历了一次治疗相关不良事件（TEAE），但大多数不良事件为1或2级，且通过剂量调整和支持性治疗得到了有效管理。≥3级TEAEs在TKI经治和初治患者中的发生率分别为68%和91%，显示了Brigatinib在不同患者群体中的耐受性。
生物标志物分析研究发现，EML4-ALK融合变异体v1和v3的分布与既往研究一致，且v3变异体的患者趋向于更短的PFS，这可能对未来个体化医疗策略的制定具有重要意义。此外，TP53突变与较短的PFS相关，这一发现可能对患者的预后评估和治疗决策产生影响。
总结上述研究结果证实了Brigatinib在治疗经Alectinib治疗失败的患者中具有显著的疗效，为ALK阳性NSCLC患者提供了一个有效的治疗选择，也为克服耐药性提供了新的策略。作者指出，Brigatinib在TKI初治患者中也显示出卓越的疗效，这为一线治疗提供了新的选择。此外，Brigatinib在这一患者群体中显示出了显著的疗效和可管理的安全性。此研究还发现，与EML4-ALK融合变异体v1相比，v3变异体的患者趋向于更短的PFS，这为未来的个体化治疗提供了可能的生物标志物。
综上所述，生物标志物分析的结果为未来的精准医疗提供了潜在的预测工具，有助于筛选更可能从Brigatinib治疗中受益的患者。尽管该研究为单臂设计，但其结果与既往研究一致，进一步验证了Brigatinib在ALK阳性NSCLC治疗中的地位。未来的研究需要在更广泛的患者群体中验证这些发现，并探索最佳的治疗策略，以最大化患者的临床获益。
参考文献[1] Yoshida T, Kumagai T, Toyozawa R, Katayama R, Nishio M, Seto T, Goto K, Yamamoto N, Ohe Y, Kudou K, Asato T, Zhang P, Nakagawa K. Brigatinib in Japanese patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: Final results of the phase 2 J-ALTA trial. Cancer Sci. 2023 Sep;114(9):3698-3707. doi: 10.1111/cas.15888. Epub 2023 Jul 11. Erratum in: Cancer Sci. 2023 Dec;114(12):4776-4777. PMID: 37434391; PMCID: PMC10475780.
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